[Ciência] – Imunidade, laser e evolução dirigida

Nada como a comunidade científica reconhecer o método científico.

Olá, eu sou Sérgio Vieira e este é o 18º episódio da primeira temporada do Ex-Libris, um podcast rápido e ligeiro sobre Política, Comportamento Humano, Ciência, Tecnologia e Cultura. A cada episódio um tema. 

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Começa agora o Ex-Libris sobre Ciência de 18 de dez de 2018.

Neste episódio eu falo sobre Imunidade, laser e evolução dirigida ou nada como a comunidade científica reconhecer o método científico.

Em 2018 o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina foi dado a dois pesquisadores que desenvolveram distintas terapias anti-tumorais baseadas na inibição da regulação imunológica negativa. Estas terapias conseguem bloquear a inibição que os tumores exercem sobre o sistema imunológico, de modo que, ao liberar este freio, o sistema imunológico ataca estes tumores e os erradica.

Para entender o significado dessa descoberta e por que ela merece um Prêmio Nobel, é necessário primeiro entender uma propriedade fundamental dos mecanismos imunológicos de defesa.

Estes mecanismos devem ser ativados quando eles encontram um invasor no sistema ou dentro de uma célula do organismo que é uma ameaça para o ser. De modo simples, o corpo de mamíferos possui um sistema que age quando ele é infectado por um vírus ou quando uma sua célula se torna uma célula tumoral.

A ativação normal do sistema imunológico humano (em particular dos linfócitos T, que são os mais importantes para o sistema de defesa, mas não são os únicos), não apenas necessita reconhecer os organismos estranhos, mas também as próprias moléculas que aceleram esta ativação. 

Os mecanismos de defesa sempre produzem danos colaterais ao próprio organismo, danos que podem ser importantes. Assim, uma vez eliminada a ameaça, é necessário parar a ação desses mecanismos de defesa para impedir que nosso próprio sistema imunológico nos prejudique.

Os fãs de House, lembram, nunca é Lúpus…

Quando estes mecanismos de interrupção falham, doenças auto-imunes se desenvolvem, assim como os linfomas. Se estes mesmos mecanismos de frenagem forem colocados em prática antes do necessário o sistema imunológico para de defender o corpo antes de acabar com o inimigo.

Assim, por suas pesquisas sobre estes mecanismos de interrupção – que atuam quando o sistema imunológico ataca as células tumorais – o Prêmio Nobel de Medicina em 2018 foi concedido ao norte-americano James Allison e ao japonês Tasuku Honjo.

Allison é co-descobridor de uma molécula, chamada CTLA-4, que age como um potente freio na atividade imunológica. A geração de anticorpos capazes de bloquear essa molécula libera o freio e permite que o sistema imunológico continue atacando os tumores.

Honjo descobriu em 1992 outro dos freios fundamentais do sistema imunológico: a molécula PD-1. Ele determinou a função dessa molécula em precisos experimentos com linfócitos T e animais de laboratório. 

O PD-1 funciona por um mecanismo diferente do CTLA-4, mas também seu bloqueio com anticorpos previne a interrupção do sistema imunológico e tem se revelado um poderoso estímulo na luta antitumoral. 

O uso de ambas estratégias em terapias, por vezes, consegue curar completamente casos específicos de câncer.

Invenções inovadoras na física do laser (acrônimo de Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation, ou seja, amplificação da luz por emissão estimulada de radiação) foram as protagonistas do Prêmio Nobel de Física de 2018. O prêmio foi dividido em duas metades. 

A primeira metade do prêmio foi atribuída a Arthur Ashkin, pesquisador da Bell Labs em Holmdel, Estados Unidos, pelo desenvolvimento de pinças e aplicações ópticas para sistemas biológicos. 

A segunda metade foi atribuída, em duas partes iguais, a Gérard Mourou, pesquisador da Ecole Polytechnique Palaiseau, da França e Donna Strickland, uma pesquisadora da Universidade de Waterloo, no Canadá, pelo desenvolvimento de um método para gerar pulsos ultra-curtos de laser de grande intensidade.

Foi Kepler, em 1619, o primeiro a propor que a luz pode exercer pressão sobre os corpos, após observar que a cauda de um cometa apontava sempre de forma radial e oposta ao Sol. Ele propôs que a luz solar forçava as partículas dos cometas a se afastarem do Sol. 

Esta proposta foi justificada teoricamente por Maxwell, dois séculos e meio mais tarde, mas não pôde ser demonstrada até a descoberta do laser, uma luz extremamente pura e coerente, cuja existência foi proposta por Einstein em 1915, mas não era uma realidade até 1960. 

Então, quando eu nasci não havia laser… na realidade nem o Sputinik havia sido lançado ainda.

O laser propiciou inesperadas possibilidades para a pesquisa e despertou a imaginação de muitos criadores de ficção científica. 

Por exemplo, lá nos meados de 1960, Eugene Wesley Roddenberry – conhecido pelos fãs como Gene Roddenberry, criador da série Star Trek – sonhou com um raio trator capaz de capturar objetos para movê-los à vontade. Esses sonhos também alimentaram a imaginação de Arthur Ashkin que decidiu pesquisar como trazê-los à realidade. 

Ashkin compreendeu que a luz branca, que é um conjunto de ondas eletromagnéticas que se dispersam em todas as direções, não iria ajudar, então decidiu usar o laser, uma luz extremamente diferente da luz solar e das lâmpadas comuns. 

As ondas eletromagnéticas que compõem o laser oscilam de maneira coerente, concentrando toda a sua energia em um feixe com direção e frequência muito bem definidas. 

Logo após a construção do 1º laser, lá em 1960, o físico Arthur Ashkin começou a experimentar a nova fonte de luz nos Laboratórios Bell, em Nova York, Estados Unidos. Ashkin percebeu que poderia usar a pressão de radiação de um feixe laser para empurrar bolinhas microscópicas. 

Seus experimentos mostraram que, além de serem empurradas na direção da propagação do feixe laser, as bolinhas sofriam uma força  inesperada que as atraia para o centro do feixe. A força era produzida pelo gradiente de intensidade na seção transversal do feixe, menos intenso na periferia, e mais intenso no centro.

Anos mais tarde, em 1986, Ashkin colocou uma lente no caminho da luz para que ela concentrasse o foco do laser, e assim mostrou como combinar a pressão de radiação, força do gradiente de intensidade e o foco de uma lente para criar uma… pinça óptica, um conjunto óptico capaz de aprisionar um objeto microscópico em um ponto no espaço tridimensional. 

Com suas pinças ópticas, Ashkin e sua equipe foram capazes de capturar não só partículas inanimadas, mas também vírus, bactérias e células vivas. Graças ao desenvolvimento das pinças ópticas hoje pode-se capturar e isolar células individuais para estudar os componentes e mecanismos celulares, os mecanismos moleculares de flagelos de uma bactéria, até as moléculas de DNA e proteínas.

Ou seja, temos sim raios tratores… só que em pequena escala.

Como já dito, a segunda parte do Prêmio Nobel de física 2018 foi concedida a Gerard Mourou e Donna Strickland pelo desenvolvimento de um sistema que gera impulsos muito curtos de laser de alta intensidade. 

O desenvolvimento do laser permitiu uma rápida evolução para fontes de luz cada vez mais potentes. No entanto, nos meados da década de 80 – quase na mesma época em que Ashkin inventou a pinça óptica – uma barreira física impedia seguir aumentando a intensidade do laser, os equipamentos não suportavam e acabavam irremediavelmente danificados nas tentativas de se usar potências maiores.

Explicando rapidamente: A geração de todo laser acontece através de  uma reação em cadeia dentro de um material onde a presença de partículas de luz, os fótons, estimulam a produção de mais fótons. 

Quando a potência de um laser ultrapassa os gigawatts, entretanto, o material amplificador começa a ser destruído pela própria radiação intrínseca. Ou seja, é como você aumentar a voltagem que alimenta qualquer equipamento eletrônico doméstico… o sistema, os materiais não aguentam e queimam.

Strickland, ainda no doutorado da Universidade de Rochester, em Nova York, nos Estados Unidos, juntamente com seu  orientador, Mourou, conceberam uma maneira inteligente para ultrapassar a barreira. 

A técnica, conhecida como CPA (chirped pulse amplification), consistia em submeter um pulso de luz por três estágios. Numa primeira fase, usando um cabo de fibra óptica muito longo, o pulso foi esticado ao longo do tempo, desta forma a intensidade foi reduzida em cada momento. 

Ao diminuir a intensidade, o pulso pode ser amplificado sem perigo em uma segunda fase e, finalmente, graças a um sistema projetado por eles, os pesquisadores comprimiram o pulso ao longo do tempo, conseguindo assim uma maior concentração de fótons em um espaço de curta duração. 

Em 1985, Strickland e Mourou tiveram sucesso e abriram um novo campo de aplicações para o desenvolvimento de pulsos ultra-curtos de alta intensidade.

O método desenvolvido por eles permitiu o desenvolvimento de lasers capazes de concentrar uma enorme energia em um espaço minúsculo, que atualmente são usados para cortar ou perfurar com extrema precisão. 

Os lasers de pulsos ultra-curtos atualmente atuam na ordem de femtosegundos, (1 femtosegundo equivale a 10^-15 segundos, ou seja, zero vírgula mais 14 zeros e aí aparece o 1, ou 1 quadrilionésimo de segundo ou ainda um bilionésimo de bilionésimo de segundo) e com potência da ordem de terawatts (10¹²). Sua TVzona de 60 polegadas hoje em dia consome 100 watts e olhe lá! 

Nota: tem gente já buscando trabalhar com pulsos em attosegundos (equivalente a 10^-18 segundos), veja o link na transcrição deste episódio [ Dinámica de los electrones con pulsos láser ultrarrápidos: Hacer cine en attosegundos]

Uma das aplicações mais importantes no campo da biologia tem sido o desenvolvimento de lasers cirúrgicos com os quais operações delicadas podem ser realizadas, por exemplo, em oftalmologia, que permitem corrigir miopia ou problemas de catarata de maneira minimamente invasiva. 

A técnica de pulsos ultra-rápidos permite que lasers cortem materiais de todos os tipos em aplicações industriais, bem como permite a observação de fenômenos que ocorrem em curtíssimos intervalos de tempo, como aqueles que acontecem em moléculas durante reações químicas.

Por fim, vale lembrar que Strickland é a primeira pesquisadora a ganhar o Nobel de Física nos últimos 55 anos. Além dela, apenas duas outras físicas ganharam um Nobel: Marie Curie, em 1903, e Maria Goeppert-Mayer, em 1963. 

A Real Academia Sueca de Ciências concedeu metade do Prêmio Nobel de Química 2018 a Frances Arnold, por ter desenvolvido a técnica de controle da evolução das enzimas de maneira direcionada. 

As enzimas são catalisadores de reações químicas, e através de sua evolução direcionada é possível obter novas enzimas que catalisam reações químicas de interesse que não eram possíveis antes.

A evolução das enzimas, como de qualquer outro tipo de moléculas, ocorreu e continua a ocorrer ao longo da evolução das espécies. Lembre-se de que esta – a evolução, não as enzimas – funciona por meio de mutações que ocorrem aleatoriamente em indivíduos, seguidas pela seleção daqueles indivíduos que, graças – e em parte – àquelas mutações, foram mais capazes de sobreviver e transmitir seus genes às gerações subsequentes.

Fique feliz você é um eleito.

Frances usa esse princípio de mutação e seleção com os genes da enzima de interesse. Graças às técnicas de biologia molecular, os genes das enzimas de células de mamíferos podem ser introduzidos em bactérias, de modo que estas sejam as que mais rapidamente produzam grandes quantidades da enzima de interesse de nós, senhores dominantes dessa técnica.

Antes de introduzir os genes em bactérias, no entanto, eles podem ser submetidos a um perocesso que introduz aleatoriamente mutações neles. 

Deste modo, as bactérias produzirão um conjunto de enzimas mutadas, ou seja, cada uma delas terá propriedades ligeiramente diferentes. 

Os genes que produzem enzimas próximas do que se procura, por exemplo, uma enzima mais resistente às altas temperaturas, passam por ciclos adicionais de mutação e seleção, até que uma enzima com as propriedades desejadas seja obtida.

A norte-americana Frances Arnold – primeira pesquisadora que conseguiu realizar uma técnica de evolução artificial de enzimas – é cientista do Instituto de Tecnologia da Califórnia, onde realiza esse trabalho desde 1993 e estuda como o desenvolvimento das enzimas pode ser aplicado, por exemplo, na fabricação de substâncias químicas menos poluentes. Frances é a quinta mulher a receber o Prêmio Nobel de Química na história.

A outra metade do Prêmio Nobel de Química de 2018 foi entregue à dupla George Smith e Sir Gregory Winter. 

O pesquisador da Universidade do Missouri, George Smith, foi o responsável em 1985 pelo desenvolvimento de um método chamado de Exibição de Fago, no qual um bacteriófago (vírus que infecta bactérias) é usado para criar novas proteínas. 

Já o pesquisador do Laboratório de Biologia Molecular da Universidade de Cambridge, Sir Gregory Winter, usou o método de Exibição de Fago para produzir novos fármacos, incluindo anticorpos que conseguem neutralizar toxinas para combater doenças autoimunes ou curar alguns tipos de câncer metastático. 

Ambos pesquisadores foram também os primeiros a introduzir uma sequência de DNA em um vírus e usá-lo para infectar uma bactéria e fazê-la produzir anticorpos, que isolados, purificados e usados em remédios, não causam reações adversas ao paciente. 

Essa descoberta permite desenvolver tratamentos mais específicos a células cancerígenas ou a doenças autoimunes. 

Entretanto, o primeiro medicamento feito a partir desse método se chama adalimumab (gostei deste nome adalimumab), foi produzido em 2001 e é usado para tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica, psoríase e doença de Crohn. Ah, sim… aqui no Brasil, atualmente, 4mg deste medicamento indicado para doses a cada 2 semanas (14 dias), custa cerca de R$ 8,5 mil (não gostei disso não).

As técnicas de biologia molecular envolvidas são, além de caras (como vimos), complexas, mas se você estiver interessado no assunto pode começar pelo link disponível na transcrição deste episódio que leva à justificativa da Real Academia Sueca de Ciências para este prêmio.

O Ex-Libris, um podcast rápido e ligeiro – às vezes – hoje sobre Ciência, acabou. 

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Ex-Libris, inteligência com propriedade.